Гадене и повръщане при пациенти с онкологични заболявания

Възможности за контрол на предизвиканото от химиотерапия гадене и повръщане с палоносетрон.

Увод и епидемиология

Гадене и повръщане са двата нежелани симптома свързани с лечението на онкологичното заболяване, от които болните се страхуват най много и преди въвеждането на съвременните методи за контрол са били причина почти 20% от пациентите да отложат или дори да прекратят активното противораково лечение.Честотата на симптомите варира в доста широки граници от 30% при болните, които провеждат активно лечение до 60-70% от болните в последните седмици от живота им.

Гаденето е субективно усещане, характеризиращо с постоянно желание за повръщане. Повръщането е форсирано изпразване на стомаха от неговото съдържимо през устатата, а повдигането е опит за изхвърляне на стомашно съдържимо съпроводено от спазми на коремната и чревната мускулатура и хиперсаливация . В специализираната литература по-голямо внимание се обръща на гаденето и повръщането като симптоми, свързани с прилагането на химиотерапия и доста по-малко на предизвикването им от други причини.

Патофизиология

В развитието на симптомите гадене и повръщане вземат участие множество структури от централната нервна система (центъра за повръщане, ядрото на солитарния тракт и ретикуларната формация в продълговатия мозък) и стомашно чревния тракт. Аферентните пътища включват :

хеморецепторната тригерна зона (ХТЗ) разположена в зоната на ІV мозъчно стомахче, която има рецептори за Допамин (D2), серотонин (5НТ3) ацетилхолин (АСН) и неврокинин – 1 (NK-1).
стомашно чревния тракт – където има D2, АСН и 5НТ3 рецептори ;
вестибуло-кохлеарния нерв (хистамин и АСН)
мозъчната кора.

Разбирането на подлежащата физиология отговорна за развитие на гадене и повръщане, нервните пътища и фармакологичните възможности за повлияване, са основни за избора на правилното лечение с цел минимизиране на нежеланите странични ефекти.

Етиология

Най-честите причини за появата на симптома гадене и повръщане при авансирало заболяване включват:

Метаболитни нарушения – (чернодробна недостатъчност, хиперкалциемия, хипонатриемия, уремия);
Мозъчни метастази и развитието на повишено вътречерепно налягане,
Чревна непроходимост,
Запек
Провеждани лечения – химиотерапия и лъчелечение, различни лекарства ( антибиотици, НСПВС, опиоиди, витамини и минерални хранителни добавки).
Емоционални причини като тревожност, също могат да предизвикат появата на симптома.

Голям брой от болните с авансирало заболяване изпитват болка, за лечението на която се използват опиоидни аналгетици. Доказано е наличието на опиоидни рецептори в ХТЗ , възбуждането на които води до появата на гадене и повръщане.

Предизвикано от химиотерапия гадене и повръщане

Изследователите на предизвиканото от химиотерапия гадене и повръщане ПХТГиП то разделят на три основни подгрупи – остро ПХТГиП (0-24ч от началото на ХТ); Късно (отложено) – 24- 120часа след ХТ и ГиП „при очакване“. Въпреки наличието на множество теории и хипотези за възникването на ПХТГиП точния механизъм за появата им е все още неизвестен.

Остро ПХТГиП

Смята се че цитостатици стимулират отделянето на серотонин от чревните клетки, възбуждат вагусовите 5-НТ3 рецептори в ГИТ в резултат, на което се отключва ПХТГиП. Обичайно нивата на серотонин се връщат до нормалните си нива за около 18 часа. Редица фактори могат да провокират появата на острото ПХТГиП, но най-важният е еметогенността на прилаганите цитостатици.Факторите от страна на болните са – женския пол, лошия антиеметичен контрол при предишни лечения, по- младата възраст <65 г.

Отложено ПХТГиП

По дефиниция това е ПХТГиП възникнало след повече от 24 часа след провеждането на ХТ. Смята се, че във възникването на късното ПХТГиП роля играят неврокинините и по-специално субстанция Р, които активират NK1 , NK2 и NK3, които се намират както в ЦНС така и в ПНС и в червата, на са с най-голяма плътност в хеморецепторната тригерна зона в продълговатия мозък. Както и при острото ПХТГиП от най-съществено значение за възникването на симптома е еметогенния потенция на провежданото цитостатично лечение(1)

ПХТГиП „при очакване“

Това е условен отговор, който възниква в случаите, когато ГиП не са били добре контролирани при предишните цикли на химиотерапия, в резултат на което неутрални стимули, като гледка или миризма от заобикалящата болния среда, могат да се превърнат в условни и да отключат появата на симптома преди, по време или след провеждането на ХТ.

Оценка

Оценката и контролът на симптомите гадене и повръщане се базират на щателната медицинска история и клиничния преглед.

Диференциалната диагноза на симптома ПХТГиП, трябва да изключи наличието на други, потенциално животозастрашаващи причини, които водят до появата им. Сутрешното повръщане съпроводено от главоболие са симптом характерен за наличието на мозъчни метастази, особено когато са разположение в зоната на малкия мозък. Голямо по обем повръщане, съпроводено от колики и болки в корема най-често е в резултат на чревна непроходимост. Гадене и повръщане предизвикано от движение най-често е или израз на увреждане на вестибуларния апарат, или на мезентериални метастази. Опиоидните аналгетици и антибиотиците са едни от честите причини за появата на гадене и повръщане при болни, които провеждат медикаментозно лечение. В диагностичния минимум освен медицинската историята и клинични преглед се налага извършването още на лабораторни тестове и образни изследвания, които да потвърдят или отхвърлят прогнозираните етиологични причини.

Серотонинови рецептори и рецепторни антагонисти от първо поколение

Серотониновите рецептори (5-НТ3 –Р) са разположени в централната нервна система (ареа пострема на хеморецепторната тригерна зона) и в терминалните окончания на н. вагус в гастроинтестиналният тракт, където оказват своето въздействие посредством вагусовия нерв и спланхникусовите нерви. Проучванията доказват, че химиотерапевтичните медикаменти предизвикват гадене и повръщане освен чрез директно дразнене на центъра за повръщане в ареа пострема, така и посредством освобождаване на серотонин от ентерохромафинните клетки в тънките черва, който стимулира 5-НТ3 рецептори в н. вагус, с което се отключва рефлекса за повръщане.

Въвеждането през 90-те години на ХХ в на 5-НТ3- РА от първо поколение за контрол на ПХТГиП , а също и за лечение на предизвиканото от лъчетерапия и на следоперативното ГиП в значителна степен подобри качеството на лечение и живот на болните, провеждащи активно противотуморно лечение. Медикаментите от този клас и поколение имат еквивалентна ефективност и умерена токсичност , когато се прилагат в препоръчаните дози, като основно се съревновават помежду си на базата на своята цена. Независимо, че основните странични действия на 5-НТ3- РА се манифестират най-вече като главоболие, замаяност и лека диария, Американската агенция за контрол на лекарствата и храните забранява венозното прилагане на Доласетрон през 2010г, а през 2012г ограничава дозата на венозно прилагания Ондансетрон поради удължаването на Q-Tинтервала и опасността от развитие на фатални нарушения на сърдечния ритъм, особено при болни със застойна сърдечна недостатъчност.

5-НТ3- РА от първо поколение са доказано ефективни при контрола на острото ПХТГиП в първите 24 часа след провеждането ѝ, но не са в състояние да контролират късното ГиП в часовете между 24 и 120 час след приложеното лечение, като тяхната активност по отношение на превенцията и контрола на късното ГиП не превишава тази на Дексаметазон или Прохлорперазин.

Палоносетрон – 5-НТ3- РА от второ поколение

Палоносетрон е 5-НТ3- РА от второ поколение с изявено отчетливо действие върху серотониновите рецептори както в ЦНС така и върху тези разположени в стомашно-чревния тракт, като въздействието му върху последните превалира . В сравнение с 5-НТ3- РА от първо поколение, палоносетрон има значително по-дълъг плазмен полуживот, по-голяма, с повече от 30 пъти, свързваща активност спрямо 5-НТ3 рецептори поради различното молекулярно взаимодействие между него и рецептора, което го прави доказано ефективен в превенцията и контрола на късното ПХТГиП . Палоносетрон не показва активност спрямо другите рецептори в организма.

След венозното приложение на палоносетрон след първоначалното намаляване на неговата плазмена концентрация следва период на бавна елиминация от тялото посредством бъбречна екскреция и чрез метаболизирането му в черния дроб(около 50% от приетото количество). Плазменият полуживот на палоносетрон е 40 часа (за сравнение плазмения полуживот на 5-НТ3- РА от първо поколение варира от 4 часа за ондансетрон до 9 часа за гранисетрон). Клинично е доказано, че палоносетрон може безопасно да се прилага в комбинация с кортикостероиди, аналгетици, антиеметици, спазмолитици и антихолинергични медикаменти и не се налага корекция на дозата при възрастни болни (>65год.) и болни с чернодробни или бъбречни увреждания, което го прави подходящ за прилагане при болни с авансирало заболяване.

Палоносетрон и ПХТГиП

Системният анализ на публикуваната научна литература показва, че като еднократна доза палоносетрон в значителна степен превъзхожда всички 5-НТ3- РА от първо поколение както при лечение на острото така и при превенцията на късното ПХТГиП и че е значително по-безопасен от тях. Нежеланите странични реакции при прилагането на палоносетрон не се различават от тези наблюдавани при останалите медикаменти от този клас, с тази разлика, че няма нито едно съобщение за нежелани реакции от страна на сърдечносъдовата система предизвикани от прилагането на палоносетрон, както няма и данни за удължаване на Q-T интервала при болни провеждащи циклична еметогенна химиотерапия. Безопасността при прилагането на палоносетрон е доказана в проучване обхващащо 538 болни, които провеждат силно еметогенна химиотерапия – няма разлика в честотата и тежестта на нежеланите странични реакции, когато палоносетрон е прилаган в многократни цикли, като и когато прилаганата доза е надвишавала трикратно препоръчваната доза . Палоносетрон направен на ден І – ІІІ и V в комбинация с Дексаметазон е доказано безопасен и ефективен при контролиране на ПХТГиП при 5-дневна цисплатина базирана химиотерапия при пациенти със злокачествено заболяване на тестиса. (24) Проучванията показват още, че прилагането на палоносетрон при болни, които провеждат високодозова химиотерапия преди трансплантация на костен мозък води до по-добър контрол на ПХТГиП в сравнение с 5-НТ3- РА от първо поколение.

Обобщение и препоръки на експертите

Палоносетрон е 5-НТ3- РА от второ поколение със значително удължен плазмен полуживот и висок афинитет към 5-НТ3 рецептори. Безопасен и ефективен при контролиране както на острото така и на късното ПХТГиП правят палоносетрон медикамент на избор за лечение на силно и умерено еметогенна химиотерапия препоръчан от MASCC /ESMO (6), ASCO (10) и NCCN

Резултатите от проведените клинични изследвания, както и натрупания положителен опит с прилагането на палоносетрон за контрол и лечение на ПХТГиП го утвърждават, по отношение на ефективност и безопасност, като медикамент на избор от групата на 5-НТ3- РА за контрол на ПХТГиП при пациенти , които провеждат умерена и/или силно еметогенна ХТ. И не на последно място поради по-добрата ефективност, прилагането на палоносетрон е по-рентабилно в сравнение с използването на генеричните 5-НТ3- РА от първо поколение, което също трябва да се има предвид.